• Некрасова Марина Федоровна
  • 2004
  • 31

Роль неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников в патогенезе центральных эндокринопатий автореферат диссертации для написания диплома, курсовой работы, тема для доклада и реферата

Роль неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников в патогенезе центральных эндокринопатий - темы дипломов, курсовиков, рефератов и докладов Ознакомиться с текстом работы
Специальность ВАК РФ: 14.00.16 — Патологическая физиология
  • Реферун рекомендует следующие темы дипломов:
  • Общая схема стероидогенеза
  • Реферун советует написать курсовую работу на тему:
  • Ферментопатии биосинтеза стероидных гормонов в коре надпочечников
  • Реферун советует написать реферат на тему:
  • Формы врожденной дисфункции коры надпочечников
  • Реферун предлагает написать доклад на тему:
  • Регуляция секреции гонадотропинов
  • Дифференциальная диагностика различных вариантов гиперандрогении в период гестации
  • Морфологические характеристики плаценты после срочных родов у беременных с гиперандрогенией на фоне коррекции дексаметазоном и без нее
  • Оценка сопряженности некоторых характеристик порфиринового обмена с изменениями системы регуляции агрегатного состояния крови у беременных с гиперандрогенией
Поделиться с друзьями:

Выдержки из автореферата диссертации Некрасова Марина Федоровна, 2004, 14.00.16 — Патологическая физиология

Актуальность проблемы. Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) - самое распространенное наследственное заболевание (Kovacs J. et al., 2001, Pang S. Y., 2003). Частота ВДКН имеет определенную зависимость от национальных и этнических факторов, но в целом среди лиц белой расы составляет 0,01% (Speiser P. W. et al., 2001). Среди иберийской, кавказской популяции и у евреев ашкенази частота ВДКН значительно выше и равна 3,7% (1:27) (Balsamo A. et al., 2000).

Хотя заболевание по типу наследования рассматривается как аутосомно-рецессивное, современные исследования убедительно показали, что у гетерозиготных носителей дефектных генов отмечается необычное увеличение 17а-гидроксипрогестерона (17-ОНП) при выполнении стимуляционных проб с введением АКТГ и при остром стрессе (LavinN.etal., 1998).

Результаты многолетних популяпионных исследований, выполненных P. W. Speiser et al. (2003), показали, что больные с так называемой «неклассической» формой ВДКН, когда отсутствует клиника сольтеряющего синдрома и острой недостаточности кортизола, составляют от 1 до 3% популяции в США.

По данным Н. Н. Lee (2000), гетерозиготы по ВДКН встречаются с частотой 12:1000, причем у 50% из них была выявлена клинически значимая форма гиперандрогении. Вообще частота гетерозиготности по ВДКН оказалась существенно выше теоретически рассчитанной (Fitness J. et al., 1999).

Известно, что грубые ошибки случаются даже при диагностике классических форм ВДКН - сольтеряющей и ранней вирилизующей (Speiser P. W. et al., 2003), диагностика же неклассических, или стертых, по отечественной номенклатуре, форм ВДКН вообще представляет больное место современной эндокринологии.

Причины неудовлетворительной диагностики ВДКН, в особенности ее поздних и неклассических форм, понятны: во-первых, это недостаточный уровень знаний врачей о ВДКН, связанный с высокой сложностью проблемы и определенной изощренностью необходимых лабораторно-диагностических приемов. Во-вторых, традиционное отношение к врожденным заболеваниям как к раритету отодвигает на последний план ВДКН в ряду дифференциальной диагностики эндокринопатий, приводящих к бесплодию (Резников А. Г. с соавт., 2002). В-третьих, ВДКН как нозологическая форма попадает в своего рода «разрыв», возникший на стыке * классической - эндокринологии и гинекологической эндокринологии. Многие отсроченные, действительно поздние, проявления ВДКН у женщин рассматриваются- как самостоятельные заболевания (например, синдром поликистозных яичников, склерокистоз, дисменорея и аменорея, бесплодие). ВДКН у мужчин практически не диагностируется, если не сопровождается синдромом потери соли (Lavin N.. 1994).

Несмотря на то, что в обсуждении проблем бесплодия у женщин - неизменно присутствует раздел по гиперандрогениям, лишь в небольшом числе работ рассматриваются реальные патогенетические механизмы влияния андрогенов на репродуктивные функции у женщин. Еще более распространенной ошибкой является переоценка частоты первичных яичниковых гиперандрогении, особенно отечественными авторами (Сметник В. П. с соавт., 1999).

Сложная патобиохимия ВДКН, высокая вариабельность гормональных изменений функции коры надпочечников привели к тому, что врачи не стремятся к выявлению полной картины нарушений гормонального гомеостаза. Лишь незначительное количество работ посвящено влиянию надпочечниковых стероидов на высшие регуляторные отделы эндокринной системы человека - гипоталамус и гипофиз. Исследовательские работы в основном касаются экспериментальных влияний андрогенов и эстрогенов на секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH) и гонадотропинов у крыс и крупного рогатого скота. Не проанализирована роль неклассических форм ВДКН как первопричины

сложного комплекса мультиэндокршшых расстройств, хотя некоторые западные исследователи отмечают, что «ВДКН. - настоящий континуум эндокринно-метаболических нарушений» (Speiser P. W. et al., 2001).

Исходя из теоретических соображений, недопустимо рассматривать ВДКН как частную моноэндокринопатию, ибо при любой ее форме наблюдается искажение баланса стероидных гормонов, активно участвующих в регуляции высших звеньев репродуктивной системы. Однако ни в одной из известных нам работ ВДКН не рассматривалась как мультиэндокринопатия. В лучшем случае речь шла о возможности надпочечниковых андрогенов непосредственно подавлять функцию яичников.

Нам не встречались работы, в которых была бы показана связь между неклассическими формами ВДКН и развитием хронического дисбаланса гонадотропных. гормонов и пролактина. Однако подобное исследование имело бы, на наш взгляд, принципиальное значение для понимания патогенеза таких распространенных причин бесплодия или сниженной фертильности женщин, как хроническая ановуляция, синдром поликистозных яичников, недостаточность лютеиновой фазы цикла.

Цель работы: выявить роль надпочечниковых стероидов (андрогенов и гестагенов) у женщин и мужчин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников в патогенезе гипоталамо-гшюфизарной дисфункции и нарушений фертильности.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести исследование стероидного пула плазмы крови у больных с нарушениями фертильности при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников и выделить основные биохимические варианты нарушений баланса стероидных гормонов.

2. Определить уровни гонадотропинов и пролактина в зависимости от типа нарушений баланса стероидных гормонов у больных с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников..

3. Сопоставить уровни гонадотропинов и пролактина у мужчин и женщин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников.

4. Исследовать влияние дисбаланса, стероидных- гормонов у больных' с некорригированными формами врожденной дисфункции коры надпочечников на секрецию 111.

5.. Проанализировать морфоструктурные; изменения в аденогипофизе при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников по данным магнитно-резонансной томографии.

6. Разработать схему патогенеза центральных эндокринопатий, развивающихся у больных с неклассическими формами врожденной дисфункции- коры надпочечников.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые показано, что при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников - происходят отчетливо выраженные изменения секреции; тройных гормонов гипофиза, непосредственно не участвующих в регуляции функций коры надпочечников - пролактина, гонадотропинов и ТТГ.

Впервые детально изучены и проанализированы эндокринные изменения у мужчин с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Впервые выявлена ведущая роль 17а-гидроксипрогестерона в развитии гиперпролактинемии и дисгонадотропизма у мужчин и женщин при некорригированных неклассических формах ВДКН.

Впервые проведен. сопоставительный анализ влияний 17а-гидроксипрогестерона при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников и

синтетических прогестинов на функцию гипоталамо-гипофизарной системы, в частности, на способность изменять секрецию пролактина.

Предложена новая схема патогенеза синдрома Форбса-Олбрайта, в которой первичным этиопатогенетическим звеном выступает хронический дисбаланс стероидных гормонов у женщин с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Впервые установлена способность надпочечниковых стероидов индуцировать морфоструктурные изменения аденогипофиза, идентифицируемые по МРТ как «аденомы гипофиза».

Впервые предложена схема патогенеза центральных эндокринопатий при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, в которой ключевая роль отводится хроническому повышению уровня 17а-гидроксипрогестерона и его способности непосредственно стимулировать секрецию пролактина и вызывать дисгонадотропизм.

Фертильные расстройства у женщин с неклассическими формами ВДКН впервые рассматриваются как проявление центральной эндокринопатий (пгоерпролактинемии и дисгонадотропизма), а не как следствие прямого угнетающего влияния надпочечниковых андрогенов на функцию гонад.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выявлены 5 основных типов нарушений баланса надпочечниковых стероидов у женщин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников

Показана роль 17а-гидроксипрогестерона, ДЭАС и тестостерона как факторов, инициирующих клинически значимую гиперпролактинемию и дисгонадотропизм.

Установлена взаимосвязь неклассических форм врожденных дисфункций коры надпочечников с повышением 17а-гидроксипрогестерона и ДЭАС с явлениями дисгонадотропизма и гиперпролактинемии

Показана ведущая роль избытка 17а-гидроксипрогестерона в формировании фертильных нарушений у лиц с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Предложена новая схема гормонального обследования лиц с впервые выявленными по МРТ аденомами передней доли гипофиза, в том числе и несекретирующими, включающая углубленный анализ функции коры надпочечников.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты работы используются в лекционном курсе факультета усовершенствования врачей НГМА. Предложенный алгоритм обследования больных с фертильными расстройствами используется в деятельности Центра планирования семьи и репродукции им. Гумилевского (г. Новосибирск).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В популяции существует 5 биохимических вариантов дисбаланса стероидных гормонов в плазме крови при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, причем особенности стероидного статуса формируют различные типы ответа гипоталамо-гипофизарной системы.

2. Избыточная секреция прогестагенов (17а-гидроксипрогестерона и/или прогестерона) является ведущим звеном патогенеза в развитии гиперпролактинемии и дисгонадотропизма.

3. Некорригированные неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников сопровождаются угнетением секреции ТТГ, особенно выраженном при избытке 17а-гидроксипрогестерона и тестостерона.

4. Неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников приводят к развитию центральных эндокринопатий с гиперпролактинемией, дисгонадотропизмом и угнетением секреции ТТГ независимо от пола.

5. Хроническое воздействие избыточного уровня надпочечниковых стероидов на аденогипофиз при врожденной дисфункции коры надпочечников индуцирует изменения его структуры, верифицируемые по МРТ.

6. Морфоструктурные изменения аденогипофиза, описываемые при МРТ, могут быть проявлением центральной эндокринопатий у больных обоего пола с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1996-2001 г.г.), Межрегиональной' научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринных нарушений репродуктивной системы» (Новосибирск, 2001), Межрегиональной научно-практической конференции «Современная медицина на рубеже веков» (Новосибирск, 2001), Всероссийской научной конференции с международным участием «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002), Всероссийской - научной конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» (Москва, 2003), на совместном заседании кафедры патологической физиологии, кафедры биохимии, проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМА, проблемной комиссии «Нормальная и патологическая физиология» СО РАМН (Новосибирск, 2003). Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них в центральной печати

7. одна монография.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст содержит 24 таблицы, иллюстрирован 26 графиками и схемами, томографическими картинками. Список литературы включает 320 источников, из них 290 - иностранных. Весь материал получен и проанализирован лично автором.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного исследования мы получили достаточно оснований для утверждения, что дисфункция коры надпочечников в ее стертой (неклассической) форме представляет собой основное патогенетическое звено, своего рода начальный этап многомесячного (если не многолетнего) формирования сложной мультиэндокринопатии, с нарушением гипоталамического и гипофизарного контроля секреции пролактина, обоих гонадотропинов и - в ряде случаев - тиреотропного гормона. Изменения, вызываемые избытком надпочечниковых стероидов прогестинового и андрогенного ряда, столь значительны, что ведут к формированию псевдоаденом гипофиза, отражающих гормонально обусловленную декомпенсацию систем тормозного контроля за функцией аденогипофиза. Прежде всего, это касается влияния надпочечниковых стероидов на баланс дофамина в нейронах тубероинфундибулярного аппарата. Таким образом, удалось выявить еще одну форму полиэпдокринопатии с вовлечением как центральных эндокринных структур (гипоталамуса и гипофиза), так и периферических (гонады) желез внутренней секреции.

Описанный нами вариант эндокринопатии следует рассматривать как статистически значимый фактор формирования гиперпролактинемии, вторичного дисгонадотропизма, синдрома хронической ановуляции и поликистозных яичников, а также «микроаденом» гипофиза.

Мы показали принципиально новую возможность и механизм развития микроаденом гипофиза под влиянием избытка так называемых «малоактивных» надпочечниковых стероидов (17ОНП, ДЭАС).

Следует отметить, что вторичный характер центральной эндокринопатии при неклассических формах ВДКН должен учитываться при выборе тактики лечения таких больных: терапия должна включать как равноправный компонент и супрессивную терапию ВДКН глюкокортикоидами, и использование агонистов дофамина в лечении гиперпролактинемии и дисгонадотропизма.

Совершенно нецелесообразна тактика использования КОК как самодостаточного способа коррекции ВДКН. Более того, наши исследования дают нам основания утверждать, что прогестагенные составляющие современных КОК способны усугубить степень центратьной дисфункции у таких больных, путем использования того же рецепторного пути, что и 170НП, но с большей эффективностью.

Кроме того, результаты исследования показали, что при выявлении микроаденом гипофиза, в том числе и «несекретирующих», СПКЯ или «случайного» обнаружения повышенного 17ОНП и/или ДЭАС-тестостерона, равно как и при гиперпролактинемии, неклассическая форма ВДКН должна рассматриваться как высоко вероятное этиопатогенетическое звено любого из указанных изменений

ВЫВОДЫ

1. Выявлены 5 биохимических вариантов нарушений баланса стероидных гормонов при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, сопровождающихся повышением секреции пролактина и нарушением баланса гонадотропинов.

2. Избыточная секреция прогестагенов и андрогенов играет ведущую роль в патогенезе гиперпролактинемии и дисгонадотропизма, непосредственно приводящих к нарушениям фертильпости у больных с неклассическими формами, врожденной дисфункции коры надпочечников.

3. Развитие центральной эндокринопатии с повышением секреции пролактина и гонадотропных гормонов происходит у больных с некорригированными неклассическими формами ВДКН вне зависимости от пола.

4. Биохимические варианты неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников, сопровождающиеся избыточной секрецией 17а-гидроксипрогестерона и тестостерона в кровь, приводят к стойкому угнетению секреции ТТГ.

5. Изменения структуры аденогипофиза, регистрируемые при МРТ у 66% больных неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников, представляют собой ответ на хроническое воздействие избытка надпочечниковых стероидов.

6. Хроническая гиперсекреция надпочечниковых стероидов (17а-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата, тестостерона (у женщин) и прогестерона (у мужчин)) является ведущим этиопатогенетическим фактором дисфункции клеток адногипофиза, продуцирующих тропные гормоны (пролактин, гонадотропины и ТТЛ-

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Определение уровня надпочечниковых стероидов (Па-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата, тестостерона) - доступный и информативный способ обследования лиц с репродуктивными расстройствами.

Повышенный уровень хотя бы одного из перечисленных стероидов и положительный результат дексаметазоновой пробы являются достоверным признаком неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников, что требует определения уровня пролактина и гонадотропинов для диагностики центральной* эндокринопатии.

Выявление при магнитно-резонансной томографии головного мозга морфоструктурных изменений гипофиза, описываемых как «микроаденомы» или «неравномерность структуры гипофиза» является показанием для проведения лабораторно-клинического обследования с целью исключения неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф. Ранняя диагностика гестозовУ/Тезисы докл. VI науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы современной медицины».-Новосибирск, 1996.-С. 394.

2. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф. Синдром внутричерепной пшертензии у беременных с пшерандрогениямиУ/ Там же- Новосибирск, 1996.- С. 395.

3. Предтеченская А. В., Стрыгин А. В., Некрасова М, Ф.' Синдром доброкачественной внутричерепной гипертензии при беременности.// Тезисы докл. 8-ой науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы современной медицины».-Новосибирск, 1998.- С. 204-205.

4. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф. Синдром идиопатической внутричерепной гипертензии у женщин репродуктивного возрастаУ/ Материалы межрегион, науч.-практ. конф. «Репродуктивная > медицина - на рубеже веков».-Новосибирск,2001.-С. 119-122.

5. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф. Формы пшерпролактинемии у женщин с репродуктивными расстройствами.// Материалы 3-го Всеросс. науч. форума «Актуальные вопросы перинатологии».- Москва, 2001.- С. 160-161.

6. Некрасова М. Ф. Неклассические гиперандрогении у женщинУ/ Межрегиональная науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы эндокринных нарушений эндокринной системы» - Новосибирск, 2001,- С. 98-102.

7. Некрасова М. Ф., Стругач Д. Л., Мальцева А. А., Терехова Д. А. Гиперкортицизм беременных: варианты течения.// Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. «Репродуктивная медицина на рубеже веков».- Новосибисрк, 2001.-С. 77-80.

8. Предтеченская А В., Некрасова М. Ф.Синдром идиопатической внутричерепной гипертензии у женщин с гиперпролактинемией.- Там же.- С. 119-122.

9. Некрасова М. Ф. Исследование уровня 17альфа-гидроксипрогестерона у мужчин с артериальной гипертензиейУ/Материалы II научной конференции с международным участием «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии».- Новосибирск, 2002.- С. 99

10. Некрасова М. Ф. Роль неклассических гиперандрогений у женщин в развитии дисгонадотропизмаУ/ Там же.- С. 100

11. Некрасова М. Ф., Предтеченская А. В. «Постпилюльная аменорея и пшрепролактинемия у здоровых женщинУ/ Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Репродуктивное здоровье».- Самара, 2002.- С. 170-172.

12. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф. Этиологические факторы гиперпролактинемииУ/ Там же - С. 195-197.

13. Некрасова М. Ф., Ефремов А. В., Предтеченская А. В. Неклассические формы врожденной дисфункции окры надпочечников и их роль в патогенезе центральных мультиэндокринопатийУ/ Журнал клинической и экспериментальной медицины.-2003.-Ш.-С.37-45.

14. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф., Ефремов А. В. Неврологические аспекты синдрома гиперпролактинемииУЛам же - С. 55-63.

15. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф., Тихонова О. В. Негормональная коррекция гипергонадотропного гипогонадизма (предварительные результаты..// Материалы 3 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы нейроэндокринологии».- Москва, 2003.- С. 305-306.16. Некрасова М. Ф., Предтеченская А. В. Синдром артериальной гипертензии при гиперпролактинемииУ/ Там же - С. 296.

17. Предтеченская А. В., Некрасова.М. Ф. Синдром гиперпролактинемии при структурно-морфологическом пораэжении головного мозга.// Там же - С. 303-304

18. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф. Гиперпролактинемия (монография)У/ Новосибирск, 2004.-192 с.

19. Некрасова М. Ф., Ефремов А. В., Предтеченская А. В. Оценка функции щитовидной железы у женщин с гиперандрогениейУ/Вестник новых медицинских технологий.- 2004 (в печати).

20. Некрасова М. Ф., Ефремов А. В., Предтеченская А. В. Исследование роли 17альфа-гидроксипрогестерона в патогенезе синдрома поликистозных яичниковУ/ Там же (в печати).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников

170НП- 17а-гидроксипрогестерон

ДЭАС - дегидроэпиандростерона сульфат

GnRH (ГнРГ) - гонадотропин-рилизинг гормон (люлиберин)

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЛГ - лютеинизирующий гормон

111 - тиреотропный гормон

ТРГ - тиреотропин-рилизинг гормон

Т4 общ- суммарное количество тироксина (связанного и свободного) в плазме крови

AT к МФ - антитела к микросомальной фракции щитовидной железы

ОМЦ - овариально-менструальный цикл

Д. д.-день цикла

JL ф. -лютеиновая фаза

Ф. ф. -фолликулиновая фаза

МРТ- магнитно-резонансная томография

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

Поделиться с друзьями: